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10 月 9 日，欧洲中部时间 11 时 45 分（北京时间 17 时 45 分），瑞典皇家科学院决议将 2024 年诺贝尔化学奖的一半授予年夜卫·贝克（David Baker），以表扬他于“计较卵白质设计”方面的孝敬，并将另外一半授予戴姑娘·哈萨比斯（Demis Hassabis）及约翰·M·詹伯（John M. Jumper），以表扬他们于“卵白质布局猜测”方面的孝敬。 Demis Hassabis，1976 年出生在英国伦敦。2009 年得到英国伦敦年夜学学院博士学位。Google DeepMind 首席履行官。 John M. Jumper，1985年出生在美国阿肯色州小石城。2017年得到美国伊利诺伊州芝加哥年夜学博士学位。Google DeepMind高级研究科学家。 诺贝尔奖官方暗示，2024 年诺贝尔化学奖的主题是卵白质——生掷中巧妙的化学东西。年夜卫·贝克乐成完成为了险些不成能的使命，构建了年夜量全新的卵白质。德米斯·哈萨比斯及约翰·朱姆珀开发了一种人工智能模子，解决了一个 50 年来的难题：猜测卵白质的繁杂布局。这些发明具备巨年夜的潜力。 生命的多样性证实了卵白质作为化学东西的惊人能力。它们节制并驱动所有化学反映，这些反映配合组成了生命的基础。卵白质还有作为激素、旌旗灯号物资、抗体以和差别构造的构建模块阐扬作用。 “本年得到承认的发明之一是关在构建特殊的卵白质；另外一个则实现了一个 50 年来的胡想：从氨基酸序列猜测卵白质布局。这两项发明为将来斥地了广漠的可能性，”诺贝尔化学委员会主席 Heiner Linke 说道。 卵白质凡是由 20 种差别的氨基酸构成，这些氨基酸可以被视为生命的构建模块。2003 年，年夜卫·贝克乐成使用这些模块设计出一种与任何其他卵白质差别的新卵白质。从那时起，他的研究团队创造了一个又一个富有想象力的卵白质，包括可用在药物、疫苗、纳米质料及微小传感器的卵白质。 下文咱们来周全先容基在 AI 的卵白质猜测东西——alphafold 的成长历程。 基在神经收集道理构建的人工智能东西 AlphaFold 实现对于卵白质三维布局的精准猜测，解决困扰生命科学 60 年 的难题。这一冲破鞭策基础研究快速成长的同时，还有有望于新药研发及疾病医治等多个范畴阐扬主要作用。 卵白质是生命勾当的物资基础，亦可看做生命的存于情势。卵白质拥有广泛的生物学功效，包括布局组分（胶原卵白）、催化功效（酶）、调治作用（激素）、物资运输（血红卵白）、机械紧缩（肌动卵白）、机体免疫（抗体）等，进而介入险些所有生命历程，如份子程度的 DNA 复制及转录、卵白质翻译、物资与能量代谢等，以和细胞层面的精卵交融、细胞增殖及分解、细胞凋亡及坏死、细胞朽迈及细胞通讯等，其主要性不问可知。 只管卵白质种类多样，但它们都是由 20 种基本氨基酸构成，区分于在差别的氨基酸摆列挨次，这一特性称为一级布局，亦称低级布局，但这类线性布局需颠末充实折叠形成空间三维布局，亦称高级布局。布局决议功效是很多学科的基来源根基则，生命科学也不破例，是以卵白质布局研究于生命科学范畴盘踞举足轻重的位置。 卵白质布局研究 1819 年，组成卵白质的第一种氨基酸亮氨酸分散乐成，1936 年末了一个氨基酸苏氨酸乐成鉴定，先后超过 100 多年，这申明了卵白质研究的艰难性。 1953 年，英国生物化学家桑格（F.Sanger）借助新呈现的各类氨基酸及多肽分散要领及本身创造的氨基酸显色反映，确定了胰岛素两条多肽链的氨基酸序列，1955 年又确定二硫键位置，得到 1958 年诺贝尔化学奖。 1957 年，英国生物化学家肯德鲁（J.C. Kendrew）借助 X-射线晶体衍射技能初次确定肌红卵白三维布局，两年后他的同事佩鲁茨（M.F. Perutz）确定血红卵白三维布局，两人分享 1962 年诺贝尔化学奖。 经由过程这两项诺贝尔奖也可看出卵白质布局研究的主要性，从结果取获得获奖只有 35 年。与此对于应，作为份子生物学里程碑结果的 DNA 双螺旋布局解析则等候了 9 年（如提早承认，富兰克林的惨剧可能就可防止）。 卵白质布局研究一直是诺贝尔化学奖青睐的对于象，至今已经颁布十余次奖项，既包括主要卵白（或者复合物）的解析，也包括新技能或者新要领的冲破，是以该范畴持久来看是生命科学前沿及核心。 跟着很多卵白质布局被解析，科学界思量将这些信息举行存档以便当科研职员利用。1971 年，于美国冷泉港试验室举办的一次卵白质晶体学钻研会上，由布鲁克海文国度试验室汉密尔顿（W. Hamilton）提倡成立卵白质数据库（Protein Data Bank, PDB），最初只包罗 7 种卵白质布局信息，是生命科学范畴第一个开放获取的数字资源。 磁共振波谱及冷冻电镜等新技能的发现及完美，年夜年夜加速了卵白质布局解析的程序，PDB 内信息也获得了快速增加，2014 年冲破了 10 万种。然而这一数目比拟已经知的上亿种卵白质显患上眇乎小哉，是以研究职员最先测验考试用理论要领直接由低级布局获取高级布局信息。 卵白质布局猜测 1961 年，美国生物化学家安芬森（C.B. Anfinsen）借助核糖核酸酶变性-复性试验患上出结论：卵白质低级布局决议高级布局（安芬森定律）。安芬森定律清楚地申明卵白质空间布局并不是随机形成，而是根植在氨基酸的线性挨次，该定律成为卵白质布局猜测的理论基础。 安芬森于 1972 年诺贝尔奖获奖感言中提出一个愿景：未来有一天仅从氨基酸序列就能猜测任何卵白质三维布局。从卵白质低级布局猜测高级布局的历程较为繁杂，是布局生物学及理论生物学范畴最具挑战性的课题，它吸引了浩繁科研职员前仆后继测验考试解决这一难题。 卵白质布局猜测重要有两种计谋，基在模板建模（template-based modeling, TBM）及无模板建模（template-free modeling, FM）。TBM 又称同源建模，它使用新卵白质低级布局与 PDB 中已经有三维布局卵白质的氨基酸序列比对于成果为基础构建模子，并进一步完美，正确性取决在新卵白质及 PDB 中卵白质的进化间隔，假如 PDB 缺少新卵白近似布局域的已经知布局，则没法天生正确模子。 FM 又称重新计较要领，使用能量函数计较氨基酸空间彼此作用，终极从所有可能布局中拔取最好情势，依赖份子动力学模仿得到卵白质折叠方式，该法对于小份子量卵白质布局猜测还有算正确，但跟着卵白质繁杂性增长逐渐变患上力所不及。 1994 年，美国计较生物学家莫尔特（J. Moult）及菲德利斯（K. Fidelis）为鞭策卵白质布局猜测范畴的快速成长，启动了卵白质布局猜测要害评估（Critical Assessment of Structure Prediction, CASP）勾当，这是两年举办一次的竞赛或者选拔赛，旨于评比卵白质布局建模中的最新及最好技能。 构造者向介入者提供方针卵白质的氨基酸序列，据此猜测卵白质布局，与此同时还有采纳试验要领获取卵白质布局，终极将两者举行对于比得到全局间隔测试（global distance test, GDT）评分。为包管成果客不雅性，整个历程为双盲，即介入者及评审员互不通晓。 GDT 是百分制，用在评判布局猜测的精准度，跨越 90 分则很是抱负，到达试验数据级别。于第一届竞赛中，对于于已经知数据库有近似模板的卵白质的理论猜测尚算完善，但对于无模板的则可谓灾害，GDT 患上分只有 20 分。纵然到 2016 年第 12 届竞赛也只升高到 40 分，与预期还有有极年夜差距，以至莫尔特灰心地认为，有生之年这个问题可能都难以解决，但不久人工智能（artificial intelligence, AI）技能的插手，问题获得了完善的谜底。 人工智能成长 智能，又称智力，是人类所独有的繁杂认知能力并于此基础长进行进修形成观点、理解及运用逻辑以和推理等。AI则是使用计较机或者呆板人模仿人类智能完成一系列繁杂使命的历程，如推理等。 1950 年，英国数学家图灵（A.M. Turing）于论文“计较机及智能”中初次会商制作智能呆板及测试智能的方式，付与呆板借鉴人脑信息加工、理性设计及科学决议计划的能力，奠基了 AI 的理论基础。1956 年，于美国达特茅斯举办的学术集会上，麦卡锡（J. McCarthy）初次提出 AI 一词，并信赖未来会制造出像人类思索及推理的呆板。于随后的时间里，AI 取患了一系列主要进展，尤其是进入 21 世纪以来更是突飞大进，智能程度日益强盛，这里重点先容呆板进修（machine learning, ML）。 呆板进修是人工智能的分支，重要基在数据举行算法开发及研究，经由过程进修已经有数据而推广到新数据，从而可于无明确指令环境下履行使命，进一步成长出更高级的深度进修（deep learning, DL），可于只管即便削减人工干涉干与的条件下实现对于非布局化数据（如文本或者图象）的进修，于视觉加工、语言处置惩罚及语音辨认等范畴获得了广泛运用。 深度进修的研究汗青可追溯到 1943 年，美国神经心理学家麦卡洛克 (W. S. McCulloch)及年青逻辑学家皮茨（W. H. Pitts）构建出第一个基在模仿人脑的神经收集（neural network）模子，它可以基在神经元的勾当特征举行简朴的逻辑运算。神经收集由多层布局构成，包罗输入层、一个或者多个隐蔽层及输出层。只有三层的称为基本神经收集，三层以上的为深度神经收集，是深度进修的基础。 颠末后续成长及完美，神经收集逐渐成为诸多 AI 设计的基础，人们最先测验考试运用在卵白质布局猜测。好比 2016 年呈现的轮回几何收集(recurrent geometric network, RGN)及后续成长的神经能量模子及优化（neural energy modeling and optimization, NEMO）等，这些要领取患了开端乐成。 天才少年 哈萨比斯（D. Hassabis）出生在英国伦敦，童年就揭示出过人先天。4 岁时，哈萨比斯就能纯熟把握国际象棋技巧并战胜父亲及叔叔，13 岁成为国际象棋巨匠，并于国际角逐中与成年人棋战。哈萨比斯还有体现出与春秋不相当的逻辑运算先天，8 岁时运用电脑举行游戏编程，跟着春秋增加，他决议将计较机运用在更高级的智力比拼，是以但愿从事人工智能方面的事情。17 岁时，他设计并编程了销量数百万、屡获殊荣的游戏《主题公园》。 1994 年，哈萨比斯进入剑桥年夜学进修，3 年后以年级第一位的成就得到计较机学士学位。1998 年，哈萨比斯创建电子游戏公司 Elixir Studios，前后创作出《共及国：革命》《险恶天才》等多款脱销游戏。 2005 年，哈萨比斯于游戏范畴证实本身的能力后，决议研究人脑机制以证实 AI 的巨年夜潜力，是以重返学术界，进入伦敦年夜学学院攻读认知神经科学博士学位，重要研究影象及忘记的份子机制。哈萨比斯发明年夜脑海马区毁伤会致使忘记症，并削弱遐想功效及情景影象，这项结果被《科学》周刊列为 2007 年十年夜科学冲破之一。 2009 年，哈萨比斯得到博士学位后，前去美国哈佛年夜学及麻省理工学院开展博士后研究，进一步充分本身的常识。 2010 年，哈萨比斯等人于伦敦创建人工智能公司 Deepmind，将公司任务界说为解决“智能问题”，继而利用人工智能“解决其他一切问题”。哈萨比斯担当公司首席履行官（CEO），将本身于神经科学及呆板进修方面的常识与计较机科学相联合，致力在构建新型人工智能呆板。DeepMind 的快速成长引起科技巨头google的留意，并在 2014 年以跨越 65 亿美元价格被google收购，哈萨比斯仍担当 DeepMind 的 CEO。 哈萨比斯认为围棋是呆板进修的抱负挑战方针，他们开发乐成 AlphaGo，于 2015 年以 50 比分击败欧洲围棋冠军，第二年再以 41 比分击败世界冠军李世石（Lee Sedol），证实了 AlphaGo 的强盛能力。AlphaGo 的乐成也荣膺 2016 年《科学》周刊评比的年度十猛进展之一。 人机对于战的巨年夜乐成促使哈萨比斯决议进一步挑战自身，此次再也不存眷游戏，而是生物学问题。哈萨比斯使用AI解决生物学问题的设法由来已经久，但苦在找不到抱负切入点而迟迟未能启动，卵白质布局猜测无疑是一个最好选择。DeepMind 为此建立了一个开展卵白质布局猜测的小团队，因为卵白质空间布局的形成重要经由过程折叠（fold）方式完成，该团队开发的人工智能体系被定名为 AlphaFold。 AlphaFold 的初次冲破 AlphaFold 采用深度进修基础上的 FM 猜测计谋， 共三个体系。起首是建模体系， 使用神经收集及强盛运算能力基在能量最低道理猜测卵白质内各氨基酸残基之间的空间间隔， 孕育发生一系列布局片断（近似二级布局）， 开端组装出三维布局；其次是优化体系， 对于建模布局举行再计较的反复操作以晋升切确度；末了是输出体系，孕育发生终极三维布局。 2018 年，AlphaFold 介入了第 13 届 CASP 竞赛，牛刀初试就技压群雄，毫无争议地荣膺冠军宝座，繁杂卵白 GDT 平均到达 60 分，乐成猜测出给定的 43 种卵白质中的 25 种，第二名仅猜测出 3 种。这项成绩使哈萨比斯的事情第三次荣膺《科学》周刊评比的年度十猛进展之一。 AlphaFold 只管较传统要领有较年夜冲破，但仍存于诸多不足，如猜测成果切确度尚待提高，间隔 90 分以上（完善猜测）仍有较年夜差距；猜测布局平均分辩率为 0.66 纳米（年夜在 0.3 纳米仅显示卵白质链轮廓），与试验要领所患上最好分辩率 0.1 纳米（原子半径标准，这类水平下可清楚展示单个原子位置）也存于上升空间。 DeepMind 公司决议改良 AlphaFold 体系，但颠末 6 个月测验考试后却远远未达预期，不能不最先从头调解思绪，起首举行人事变更。 江珀（J.M. Jumper）出生在美国阿肯色州小石城，2007 年于范德比尔特年夜学得到理学学位，随后于奖学金资助下进入剑桥年夜学攻读理论凝结态物理学博士学位，但不久发明对于此并没有太年夜兴致，是以选择退学并插手一家从事卵白质布局计较机模仿的公司，事情中逐渐对于理论生物学孕育发生稠密兴致。2011 年，江珀从头回到黉舍，进入芝加哥年夜学追随闻名理论化学家弗里德 (K.F. Freed)及索斯尼克（T.R. Sosnick）攻读理论化学博士，将呆板进修计谋用在卵白质动力学研究。2017 年，江珀卒业得到博士学位，获悉 Deepmind 公司正于开展卵白质布局猜测方面研究，送达申请后很快获得回复，昔时 10 月插手公司，成为卵白质布局猜测小组的主要成员。 于 AlphaFold 迟迟未能取患上进一步冲破之时，哈萨比斯意想到江珀于卵白质物理及呆板进修方面跨学科配景的主要性，他们举行了深切交流，终极告竣共鸣，采用新思绪改良原有设计。2018 年 7 月，江珀被汲引为 AlphaFold 项目主管，周全卖力整体事情。 AlphaFold2 再度完美 江珀领导年青团队对于 AlphaFold 最第一版本举行了从头梳理，于此基础上睁开周全调解及改良，对于每一个细节赐与挖掘以期到达精美绝伦。好比，他们引入空间立体布局及进化理念、整合已经有卵白质布局的具体信息如原子半径及键角等、完美呆板有用进修计谋以利在从有限数据中提取最年夜信息，尤其是丢弃传统算法的束厄局促，更夸大空间接近而非线性相邻等。没有任何一种改良对于终极成果有决议性影响，但恰是这些奇奥新设法的完善联合，才终极实现真正意义的冲破。 AlphaFold 改良体系（亦称 AlphaFold2）分为三个操作进程。第一进程，经由过程查询多个卵白质的氨基酸序列数据库构建输入序列的多序列比对于集（multisequence alignment, MSA）（MSA 表征）。MSA 的基本逻辑是统一功效卵白质因为进化缘故，氨基酸序列会呈现较年夜差异（如人肌红卵白及鸽子肌红卵白只有 25%的氨基酸序列不异），但基本布局高度相似，据此作为布局猜测的基础。同时，经由过程查询卵白质三维布局数据库构建输入序列各氨基酸空间彼此瓜葛的矩阵（成对于表征）。 第二进程，上述两组信息（进化信息及空间信息）于一个编码器（evoformer）长进行处置惩罚，患上出一个大略的布局假定，然后返回最初状况举行测试及完美（该历程称为迭代），要求布局假定同时满意 MSA 表征及成对于表征，且两者之间彼此交流，配合改正及改良最初假定布局的不足。第三进程是输出卵白质三维布局。 深度进修历程中，研究者利用 PDB 中已经有的 17 万种卵白质布局信息举行练习。AlphaFold2 重复将猜测成果与真实布局举行对于比，使两者之间逐渐靠近，终极使体系接收并彻底把握卵白质折叠道理。AlphaFold2 还有能对于猜测布局给出可托水平，近似在测验估分，数值越高象征着与真正布局差距越小。AlphaFold2 乐成的另外一因素是 DeepMind 强盛的运算能力，这是绝年夜大都学术集体及小公司都难以到达的方针。 2020 年，AlphaFold2 于第 14 届 CASP 竞赛长进一步年夜杀四方，于给定猜测卵白质中 GDT 平均患上分 92.4，远超所有竞争敌手；对于高难度卵白猜测 GDT 平均患上分 87，比第二名超出跨越 25 分。2021 年 7 月 15 日，具体描写 AlphaFold2 内容的论文于《天然》周刊于线发表，至今援用近万次。Deepmind 不久还有宣布算法供全世界研究职员免费利用。这项成绩被《科学》周刊评比为 2021 年度十年夜科学冲破之首，卵白布局猜测同样成为《天然-要领学》2021 年度要领。 AlphaFold2 的成长及运用 AlphaFold2 解决了卵白质布局猜测问题，今朝虽没法做到精美绝伦，但年夜大都环境下对于非布局解析专业的平凡研究者而言已经经充足。尤为主要的是，当研究职员得到感兴致卵白质序列时可以或许于几天甚至几小时内得到完善布局信息，而再也不需要数月甚至数年时间及数百万美元的破费，对于生命科学研究而言，就是难以置信的冲破。 固然，AlphaFold2 有不足的地方，好比，对于内涵无序布局（它们于相分散等多个历程阐扬主要作用）的猜测效果较差。由于最初的设计方针是对于单个卵白质布局举行猜测，但卵白质阐扬作历时往往因此复合物或者小份子联合状况存于，为此，Deepmind 公司及其他研究团队又开发出其他版本作为增补，如 AlphaFold Mul三木SEO-timer 及 RosettaTTAFold 等。 AlphaFold2 已经展示出强盛的卵白质布局猜测能力，2021 年完成人类所有卵白质的布局猜测；2022 年 7 月，得到 2 亿多种卵白质的猜测布局，并已经进入数据库供免费利用。Deepmind 公司近来推出 AlphaFold3 版本，可高正确度及高精度猜测卵白质复合物、卵白质-核酸、卵白质与小份子配体等三维布局，进一步加年夜合用规模。 于基础研究范畴，本来研究新卵白功效需要依靠在X-射线衍射或者冷冻电镜，昂扬的用度及技能门坎使年夜大都试验室望而生畏，今朝该问题获得了有用解决。结合 AlphaFold2 及冷冻电镜乐成解析核孔复合物布局这一结果对于理解细胞核表里物资进出机制具备主要意义。 于运用研究范畴，现代药物研发很年夜水平上依靠在卵白质布局信息，但诸多感兴致药物靶点卵白还没有用试验要领解析出来，布局猜测的冲破无疑解决了这一瓶颈，势必极年夜鞭策新药研发进程。卵白质人工设计如抗体及疫苗筛选是一个主要范畴，传统要领是先设计出多种组合后，经由过程试验举行重复验证，历程繁琐耗时，但经由过程卵白质布局猜测则会年夜年夜缩短研究周期。 深远影响 卵白质布局猜测的冲破可归因在天时、地利及人及的配合成果。天时上，高速成长的人工智能及层见叠出的新要领是 AlphaFold 的理论基础，PDB 中快速增长的卵白质布局是深度进修的质料基础；地利上，违靠google公司强盛的运算能力；人及上，公司堆积了一批富有朝气及摸索精力的年青人，以和哈萨比斯与江珀卓着的带领才能及立异能力，乐成也就迎刃而解。 最近几年来，AI 于热火朝天地快速成长，取患上一系列庞大冲破，如 ChatGPT、Sora 等，其智能水平逐渐晋升，正于转变着人类的糊口方式及科研的研究模式。AlphaFold 无疑是优异代表之一，可看做是AI成长的一个缩影。 AlphaFold 解决了困扰生命科学多年的一个庞大难题，并有望为其他生物学问题解决提供借鉴。年夜数据已经成为当前科学成长的主要特性，如基因组测序成果及海量论文等，借助 AI 东西解决生命科学问题已经成为一个主要标的目的。AlphaFold 乐成的另外一层意义于在激励年青人要勇于挑战自我。 AlphaFold2 的乐成也为哈萨比斯及江珀两位科学家带来浩繁科学声誉。他们前后分享威利生物医学科学奖(2022 年)、生命科学冲破奖（2023 年）、 盖尔德纳国际奖（2023 年）、拉斯克基础医学研究奖（2023 年）等，也将是近几年诺贝尔天然科学类奖的热点人选。 参考文献
[1] Sklar J. QnAs with Demis Hassabis and John M. Jumper: Winners of the 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. Proc Natl Acad Sci USA 2023, 120(39):e2313816120.
[2] Rothman JE. Starting at Go: Protein structure prediction succumbs to machine learning. Proc Natl Acad Sci USA, 2023, 120(39):e2311128120.
[3] Kuhlman B, Bradley P. Advances in protein structure prediction and design. Nat Rev Mol Cell Biol, 2019, 20(11):681-697.
[4] Zhou Y, Litfin T, Zhan J. 3 = 1 + 2: how the divide conquered de novo protein structure prediction and what is next? Natl Sci Rev, 2023, 10(12):nwad259..
[5] Jumper J, Hassabis D. The Protein Structure Prediction Revolution and Its Implications for Medicine: 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. JAMA. 2023, 330(15):1425-1426.
[6] Senior AW, Evans R, Jumper J, et al. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning.Nature. 2020, 577(7792):706-710.
[7] Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature, 2021, 596(7873):583-589.
[8] Marx V. Method of the Year: protein structure prediction. Nat Methods, 2022, 19(1):5-10.
[9] Thornton JM, Laskowski RA, Borkakoti N. AlphaFold heralds a data-driven revolution in biology and medicine. Nat Med, 2021, 27(10):1666-1669.
[10] Borkakoti N, Thornton JM. AlphaFold2 protein structure prediction: Implications for drug discovery. Curr Opin Struct Bio, 2023, 78: 102526.
[11] Abramson J, Adler J, Dunger J, et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature, 630(8016): 493-500.
[12] Sosnick TR. AlphaFold developers Demis Hassabis and John Jumper share the 2023 Albert Lasker Basic Medical Research Award. J Clin Invest, 2023, 133(19):e174915.
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