美国FDA规划使用AI等新要领学慢慢替换动物实验—— 怎样理性对待药物安全性评价将来走向

4月10日，美国食物药品治理局（FDA）发布了一项政策调解信息，焦点内容是将于单克隆抗体等药物开发中慢慢削减、优化或者替换现有的动物实验要求，采信基在人工智能的毒性计较模子、细胞系和试验室情况下的类器官毒性测试。FDA称该做法旨于提高药物安全性并加快评估流程，同时削减动物实验，降低研发成本，并终极降低药物价格。同日，FDA还有发布了《削减临床前安全性研究中动物实验的线路图》，概述了FDA削减临床前安全性研究中动物试验的战略性分步实行要领。

相干信息一经发布即引起业界广泛存眷。怎样合理开展药物安全性评价、保障人类用药安全，是值患上切磋的问题。

于立异药物研发进程中，动物实验持久负担着药物安全性验证的焦点本能机能，而类器官、人工智能（AI）猜测等新要领学正激发可否替换动物实验的争议。笔者认为，动物实验与新要领学应该是“互补性加强”的协同模式，而非“替换性竞争”瓜葛；动物实验于立异药物研发中的长久价值将与新要领学协同进化，配合为立异药物研发和人类用药安全保驾护航。

保障用药安全动物实验阐扬着安全铆定作用

动物实验于立异药物研发历程中阐扬着主要作用，对于在包管人用药品安全也起着铆定作用。

“磺胺酏剂”事务曾经于美国引起惊动。1935年，生物学家多马克发明了磺胺的抑菌特征。1937年，美国一家制药公司的主任药师瓦特金斯用二甘醇及水作溶媒，配制了磺胺酏剂，但未做动物实验。不幸的是，这类酏剂造成为了107人中毒灭亡、300多人急性肾功效衰竭的严峻后果。后经动物实验证实，磺胺自己并没有毒性，造成中毒灭亡的是工业用二甘醇。“磺胺酏剂”事务以后，美国国会经由过程了《美国联邦食物、药品及化妆品法案》，划定新药必需举行动物毒性实验，但对于毒性实验的动物数目、不雅察指标、实验项目等方面并无作出明确要求。

1959年至1962年时期发生了“反映停”事务。其时，全球跨越1万名婴儿呈现“海豹肢”畸形，是患儿母亲于怀胎时期服用沙利度胺（反映停）而至。造成这场事务的重要缘故原由之一是沙利度胺未颠末严酷的临床前药理试验，也就是缺乏严谨的动物实验。这使患上《Kefauver-Harris批改案》很快发布，确定了新药的安全性必需经由过程新药临床实验申请前的动物毒理学实验及新药上市许可申请前的临床安全性评价。今朝，世界列国制订的药物非临床评价研究引导原则，都确定了动物实验的种属选择依据、组别分配、指标检测以和成果阐发及对于人毒性危害的猜测等，这对于药害事务的削减以和立异医药的乐成研倡议到了安全铆定作用。尤其是对于在医治或者预防由化学、生物、放射、核物资（CBRN）引起的严峻威逼人体生命康健疾病的非凡药物，假如开展人体有用性实验不切合伦理或者现场实验不成行，药品羁系机构只能基在充实的及优良比照的动物实验数据和其他撑持性数据，确定该药物是否带到临床获益。

晋升猜测程度新要领学可增补完美动物实验

立异药物非临床评价研究中，动物实验的焦点作用之一是猜测药物于人体内发生的反映，从而包管临床实验的顺遂开展，有用削减药害事务的发生。

但动物与人存于种属差异，一定存于部门临床反映的猜测盲区等。跟着科技前进及社会经济程度的晋升，人类对于在药物安全性的要求不停提高，但能被发明并可运用在药物研发的靶点有限，药物研举事度和投入逐年增长。于此配景下，为提高立异药物研发乐成率，业界对于在立异药物非临床评价研究的临床猜测程度的要求愈来愈高，需要新技能解决今朝动物实验存于的不足。

例如，于全身动物性实验中，一些稀有及非凡毒性的危害辨认存于坚苦；于磷脂沉积症、血管炎及线粒体毒性方面，动物所展示的毒性特色与人差距相对于较年夜；别的，缺少可猜测的动物模子时（例如，现有物种中没有药物靶点等），非临床评价研究难以采用动物实验猜测人体毒性等问题，没法实现临床猜测性。

此时，以类器官、以器官芯片及AI为代表的新要领学，经由过程模仿人体心理机制与高通量数据阐发，可填补动物实验存于的短板，形成“互补性加强”的协同模式。

类器官技能经由过程体外三维造就来历在患者的肿瘤或者正常构造，可复现其遗传特性与药物反映异质性，于特异质方面晋升了临床前猜测程度。例如，清华年夜学团队开发的均一化类器官平台乐成猜测了21例癌症患者对于31种抗肿瘤药物的敏感性，正确率达81%，展现了显著的个别化医治反映差异。

器官芯片经由过程微流控技能可以模仿多器官串联的心理功效。例如，肝-肠-肾芯片体系可以或许及时监测药物代谢产品的跨器官毒性。研究显示，其猜测药物肝毒性的正确率比拟传统细胞模子有所提高。

AI技能经由过程整合基因组、代谢组及临床等多源数据，构建起精准的猜测模子，可以晋升动物实验的临床猜测程度。例如，美国Emulate公司联合肺芯片与AI算法，乐成猜测出新冠疫苗引诱免疫风暴的危害。于剂量优化方面，AI经由过程阐发数万例动物实验数据，就可以降低药物代谢动力学（PK/PD）的猜测偏差。此外，AI还有能辨认动物与人类于药物反映机制上的差异模式，从而引导设计更具针对于性的动物实验方案，晋升动物实验的临床猜测能力。

但这些新要领学还有不克不及彻底替换动物实验。自1938年《美国联邦食物、药品及化妆品法案》将动物实验确立为药物审批的法定步伐以来，动物实验作为“金尺度”于繁杂生物体系的总体性评估中揭示出了不成替换的价值。

鞭策协同进化统筹效率与安全的立异路径

笔者认为，动物实验与新要领学并不是零及博弈，而应协同进化。

当前，新要领学与动物实验正于形成协同成长的三阶段验证系统，到达了晋升药物研发效率及统筹动物福利的有用均衡。于初筛阶段，类器官与器官芯片可举行高通量药物筛选与毒性初评；于确证阶段，转基因动物及灵长类动物用在验证体系性毒性与免疫反映，保障繁杂心理机制的周全评估；于优化阶段，AI模子经由过程阐发代谢收集图谱等多源数据，反向优化试验设计，聚焦在高危害指标，从而晋升动物实验效率与临床猜测正确性。FDA的一项试点项目显示，采用“类器官初筛+灵长类验证+AI模仿”的三阶段模子，新药临床前研发周期缩短25%，同时削减42%的伦理争议，标记着科技与动物实验之间可慢慢实现科学与伦理的均衡。

动物实验的长久价值于在其可作为繁杂生物体系的“最终验证者”；而新要领学则经由过程精准化、个别化与高效化的上风，体系性弥补动物实验模子的猜测盲区。两者协同可以测验考试解决临床不成猜测症状，更可以鞭策药物研发从“经验驱动”向“数据驱动”的范式转型，为全世界羁系科学提供统筹效率与安全的立异路径。

转基因动物与新要领学的深度交融

于立异药物研发的安全性评价系统中，动物实验的焦点价值表现于其对于繁杂心理体系的总体性验证能力。新要领学的引入非但未减弱其科学职位地方，反而经由过程精准化、高效化和伦理优化三个维度实现动物模子的技能迭代，进而重构其运用范式。

新要领学交融驱动动物实验转型进级

跟着CRISPR-Cas9与碱基编纂等基因编纂技能的快速成长，动物模子正从传统的单靶点润色迈向体系性仿生构建，实现“人类化”三木SEO-进级。同时，基因编纂技能与单细胞转录组测序的协同运用，使研究职员能及时解析药物作用下细胞的变化历程，加强机制研究的精度。除了模子进级外，动物实验也于数字技能的赋能下加快向数据驱动转型。多组学整合与AI算法的引入，为试验提供精准猜测及动态调控的能力。

模块化试验系统高效配置动物质源

于3R原则（替换、削减、优化）引导下，模块化试验系统正于重塑药物毒性评估流程，经由过程体外技能与动物实验的阶梯式验证，实现科学性与伦理性的两重优化。例如，于初筛阶段，斑马鱼胚胎毒性测试（FET）因其高通量与96小时快速相应能力，可替换啮齿类急性毒性实验，并与动物慢性毒性实验数据形成互补验证链条。于机制验证阶段，研究者可依据类器官试验提醒的特定毒性危害，于转基因动物模子中举行靶向机制验证。现实运用中，恒瑞医药采用“肝脏芯片初筛-PD-1人源化小鼠靶向验证”的模式，压缩了免疫查抄点按捺剂的临床前开发成本。模块化计谋不仅提高了试验效率，也为动物实验的合理利用与羁系合规提供了可连续路径。

伦理-羁系协同框架构建两重保障机制

于科技连续演进的鞭策下，动物实验的羁系系统正迈向智能化与可连续成长。例如，动态监测技能如植入衰落型生物传感器，已经实现对于实验动物脑电勾当、血压等要害心理指标的持续记载，不仅晋升了数据的时空分辩率，还有削减相识剖取样需求，显著降低实验对于动物的侵入性操作。同时，智能伦理评估体系的引入也使伦理羁系更具前瞻性与效率，欧洲药品治理局开发的AI伦理审查体系，经由过程呆板进修阐发汗青试验数据，智能评估动物利用的须要性，降低了伦理争议的发生率。技能与轨制的协同前进，正于构建一个以科学性、透明度与伦理责任为焦点的可连续动物实验系统。

协同进化并不是被动顺应，而是自动引领药物安全评估系统的范式厘革——于可预感的将来，动物实验于完成体系评价的同时将聚焦在跨物种繁杂机制的最终验证，而新要领学则负担高通量筛选与精准猜测本能机能，配合修筑人用药品安全的动态防护收集。

（作者：中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会主任委员、赛赋医药首席科学家 王三军）

法令声明

德律风：010-88331905邮箱：xxfw@cfdaic.org.cn

存案序号:京公网安备 11010202010535号京ICP备05064905号-9 1996- 中国医药信息网